中国癌症研究
结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全球第三大常见的癌症，在肿瘤相关死亡率中排名第二。今年的数据表明，CRC在中国的发病率和死亡率在逐步增加，新发病例和死亡人数在2019年达到607,900人和261,777人。中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)于2017年4月发布第一版指南，并根据最新临床数据和中国国情的变化每年更新一次。这里我们展示2022版与之前版本相比的主要更新。
2022版指南更新重点 总体而言，今年的指南更新不多，主要涉及影像学诊断、术后辅助化疗、微卫星高度不稳定(high microsatellite instability, MSI-H)/错配修复功能缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)患者的二线及三线姑息性免疫治疗、术后循环肿瘤DNA(circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA)的监测。
01 影像学诊断 在已通过肠镜确诊为CRC的分期诊断中,专家小组建议将影像学的I级推荐修改为“胸部平扫或增强CT及腹部/盆腔增强CT”；对CT增强剂过敏的患者，可采用II级推荐的“胸部平扫CT及腹部/盆腔增强MRI”。考虑到肺、腹膜、卵巢转移的影像学诊断，建议可能的前提下应用连续薄层横轴位、冠状位和矢状位重建图像鉴别诊断CRC肺转移灶；建议增强腹部及盆腔CT诊断卵巢转移和腹膜腔种植转移；建议当CT不能确定诊断卵巢转移时，可采用盆腔MRI或妇科超声协助诊断。MRI建议包含T2加权，扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)加权以及多期T1加权增强成像序列。 02 术后辅助化疗 在结直肠癌根治术后辅助治疗中，低危II期患者的表述从“T3N0M0，dMMR”修改为“T3N0M0，dMMR，无论是否伴有高危因素”。另外，根据IDEA研究结果，针对高危II期患者均推荐使用3个月的CapeOX辅助化疗，不再强调T4N0M0患者需要6个月的CapeOX辅助化疗。 03 输入MSI-H/dMMR患者的二线和三线姑息治疗 2022版指南继续延续在姑息治疗中将MSI-H/dMMR患者单列，针对姑息二线和三线的MSI-H/dMMR患者，II级推荐由“不限类型的PD-1*制剂抑**”修改为“PD-1/PD-L1*制剂抑**”，同时因为帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和恩沃利单抗已获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过标准治疗失败的晚期结直肠癌患者，这三种PD-1/PD-L1*制剂抑**在二线和三线治疗中获得优先推荐。 04 术后ctDNA的监测 近期有研究显示，ctDNA动态监测有助于提前预警术后复发转移，但其是否应该被常规用于术后随访并指导治疗仍存在争议。
PD-1*制剂抑**和抗血管TKI的联合治疗并未被纳入2022年指南
在2019年美国临床肿瘤学会(the American Society of Clinical Oncology，ASCO)会议上日本学者首次报告了一项瑞戈非尼联合纳武单抗治疗标准治疗失败的转移性结直肠癌(metastatic CRC, mCRC)患者的Ib期研究(REGONIVO, EPOC 1603)数据。治疗方案是瑞戈非尼80~160 mg口服，每日一次，服3周停1周；联合纳武单抗3 mg/kg，每2周一次静滴。24例微卫星稳定(microsatellite stablility, MSS)的CRC患者中，客观缓解率(objective response rate, ORR)达33.3%。CRC患者的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)为7.9个月，12个月PFS率为41.8%。这些有效性数据给MSS患者的免疫治疗带来了很大的希望。此后，有数个类似的单臂探索性试验在ASCO、欧洲肿瘤学会(the European Society for Medical Oncology, ESMO)和ASCO-GI等大型国际会议上发表，结果参差不一。在2021年ASCO会议上，Fakih教授的一项基于北美人群的II期临床研究(NCT04126733，瑞戈非尼联合纳武单抗)结果显示，70例标准治疗失败的MSS mCRC患者中，仅获得7.1%的ORR、38.6%的40周的疾病控制率(disease control rate, DCR)、8周的中位PFS和51.8周的中位生存(overall survival, OS)，其中肝转移患者的ORR为0，与以往REGONIVO在日本人群中的研究有显著差异。李进教授在2021年ASCO会议上报告的呋喹替尼联合信迪利单抗的Ib期研究(NCT03903705)显示，采用呋喹替尼(两种不同给药方式：3 mg口服，每日一次，持续使用；5 mg口服，每日一次，服2周停1周)联合信迪利单抗(200 mg，每3周一次静滴)在标准治疗失败后的44 例mCRC患者中获得22.7%的ORR、86.4%的DCR、5.6个月的中位PFS和11.8个月的中位OS，其中呋喹替尼5 mg组数据更优。徐瑞华教授在2020年ESMO会议上报告的REGOTORI研究(NCT03946917)纳入了42例曾至少接受过2种化疗方案的MSS患者，其中33例至少有一次肿瘤影像学评估，采用了瑞戈非尼80 mg口服，每日一次，服3周停1周，联合特瑞普利单抗3 mg/kg，每2周一次静滴。结果为15.2%的ORR、36.4%的DCR、2.1个月的中位PFS和15.5个月的中位OS。在2021年ASCO会议上报告的LEAP-005研究(NCT03797326)显示，在复治的MSS mCRC患者中采用帕博利珠单抗(200 mg，每3周一次静滴)联合仑伐替尼(20 mg每日一次，持续使用)可获得22%的ORR和47%的DCR，中位PFS为2.3个月，中位OS为7.5个月。从以上各个单臂研究结果可见，在标准治疗失败的后线MSS mCRC患者中，PD-1*制剂抑**联合抗血管TKI的结果很不一致，即使同一联合方案在不同人群中的数据也相差甚远，而原计划进行瑞戈非尼联合纳武单抗对照瑞戈非尼的III期研究也因各种原因未能启动，目前仅有一项III期临床研究LEAP-017 (NCT04776148)正在开展。LEAP-017研究是一个1:1随机对照III期研究，计划入组来自15个国家117个中心的经标准治疗失败的434例非MSI-H/pMMR患者，试验组采用帕博利珠单抗(400 mg，每6周一次静滴)联合仑伐替尼(20 mg每日一次，持续使用)，对照组是标准的三线药物瑞戈非尼(160 mg口服，每日一次，服3周停1周，每4周重复)或TAS-102(35 mg/m2口服，第1~5天，第8~12天，每4周重复)，主要起点是OS，次要起点为PFS、ORR、DCR和安全性。因此，指南小组专家经讨论，决定在目前的数据下，暂不在2022年CSCO指南的姑息三线治疗中增加PD-1*制剂抑**联合抗血管TKI的联合方案，等待LEAP-017这个III期临床研究的结果再定。
浙江大学医学院附属第二医院放射科袁之俊为该论文的第一作者；浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任袁瑛教授，张苏展教授为共同通讯作者。