Drug Research
RAS基因中的突变是人类癌症中最常见的激活突变，其发生约在30%的人类肿瘤中。
RAS基因家族包含 Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因( Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)， Harvey鼠肉瘤病毒癌基因( Harvey rat sarcoma viral oncogene,HRAS)和神经母细胞瘤病毒致癌基因( Neuroblasto- ma rat sarcoma viral oncogene,NRAS)3种亚型。
（来源：文献1）
RAS基因驱动的癌症中有85%是由KRAS的突变引起的，90%的胰腺癌，30~40%的结肠癌，15-20%的肺癌中都存在KRAS基因突变。在KRAS突变的肿瘤中，80%的致癌突变发生在12号密码子中，最常见的突变位点有 KRAS G12D、 KRAS G12V和 KRAS G12C。
KRAS蛋白是一种小GTP酶( small Gtpase)，是参与肿瘤细胞生长和生存的细胞内信号通路的重要介质“。
在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活态势之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活态势，当它与鸟苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活态势，并且可以激活下游信号通路。
KRAS在失活与激活态势之间的转换受到两类因子的调节。一类是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），这类蛋白催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活，其中包括SOS蛋白；另一类是GTP酶激活蛋白（p120GAP），这类蛋白能够促进与KRAS结合的GTP水解成为GDP，从而抑制KRAS的活性。
RAS GDP-GTP 循环（来源：文献1）
在体细胞中KRAS的激活突变是癌症的重要标志。
尽管最近对KRAS取得了一些进展，但对其蛋白质组和磷酸化蛋白质组的全面了解还很欠缺。
针对上述研究空白，中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员和黄敏研究员团队合作对其进行了详细的研究，相关研究成果于2021年8月9日在Molecular Cell杂志上进行了在线发表。
这项研究提供了跨越不同组织来源的43个KRAS突变癌细胞系的蛋白质组和磷酸化蛋白质组图谱。通过整合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学，确定了三个具有不同生物学、临床和治疗特征的亚组。
KRAS突变细胞系的蛋白质组学和磷蛋白质组学分析及整合亚型分析（文献2）
分子特征与药物敏感性的相关性揭示KRAS突变癌症的亚群特异性治疗，也即是KRAS突变亚群的分子特征与KRAS突变肿瘤患者预后密切相关，具有显著的临床意义。
蛋白质组学诠释亚组特异*药性**物敏感性和潜在疗法（来源：文献2）
研究人员继续深入研究了KRAS突变肿瘤的潜在治疗靶标、治疗药物及药效生物标志物。
同时通过蛋白磷酸化组学和药敏数据的整合分析，研究人员首次提出基于“信号通路互补策略”的联合用药预测方法，据此发现了一系列潜在的具有协同抗肿瘤作用的药物联用组合。
DOT1Li增加KRAS突变型癌症对SHP2i的敏感性（文献2）
最终证明DOT1L*制剂抑**SGC0946和磷酸酶SHP2*制剂抑**SHP099的联合治疗是针对KRAS突变癌症亚群2的有效治疗，对应于一组预后最差的TCGA临床肿瘤。
总之，这项研究为更好地了解KRAS突变癌症的异质性和确定新的治疗可能性提供了资源。