原创 尹 杰，蒋奎荣 中国实用外科杂志
摘要
胰腺囊性肿瘤（PCN）主要包括浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤、导管内乳头状黏液性肿瘤及实性假乳头状肿瘤和其他罕见囊性病变。PCN生物学特性及恶变风险各不相同。随着影像学检查技术进步和大量开展，PCN检出率增高。利用精准的诊断方法辅助识别高危征象，准确把握手术指征，选择合适的手术时机和手术方式，制定详细的随访计划，避免过度治疗已成为目前PCN治疗趋势。
基金项目：国家自然科学基金项目（No.82072706）作者单位：南京医科大学第一附属医院胰腺中心，江苏南京 210029通信作者：蒋奎荣，E-mail：[email protected]
胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCN）是由胰腺上皮细胞起源的一大类囊性肿瘤的总称，主要包含浆液性囊腺瘤（serous cystic neoplasms，SCN）、黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasms，MCN）、导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN）和实性假乳头状肿瘤（solid pseudopapillary neoplasms，SPN）［1］。综合有关手术切除PCN病例的文献报道，SCN占13%～23%，MCN占11%～18%，SPN占2%～5%，IPMN占50%以上［2］。
随着影像学技术的发展，越来越多的PCN被早期发现，尤其是IPMN已经成为目前研究的热点［3］。不同PCN恶变风险不同，SCN几乎不恶变，MCN恶变率为10%～17%，SPN恶变率为8%～20%；不同分型IPMN的恶变率也不尽相同，分支胰管型IPMN（BD-IPMN）恶变率为11%～30%，主胰管型IPMN（MD-IPMN）恶变率为38%～68%，混合型IPMN（MT-IPMN）恶变率则介于BD-IPMN和MD-IPMN之间［1-2］。随着PCN检出逐年增多，手术切除率也相应增加，美国数据显示，2001—2014年手术切除率从10%上升至31%，但每年的新发恶性肿瘤数目并未显著降落，说明PCN可能存在过度诊断和治疗问题［4］。本文结合PCN领域最新文献及笔者中心经验，就该肿瘤在诊疗过程中（包括诊断、治疗及随访）存在的过度治疗和治疗不够问题进行阐述，并提出相应对策［3,5-6］。
1 明确PCN性质
PCN首诊依据来源于腹部超声、多排CT、MRI、磁共振胰胆管成像（MRCP）、超声内镜（EUS）、超声内镜下穿刺活检（EUS-FNA）结果。超声检出率为0.26%，多排CT检出率为2.6%，而MRI/MRCP检出率可达>30%［7］。SCN可分为微囊性、大囊性（寡囊性）、混合性及实质性。微囊性和实质性SCN影像学可表现为实质性肿块，需与神经内分泌肿瘤（PNET）、SPN等鉴别；大囊性（寡囊性）则需与MCN、BD-IPMN鉴别。IPMN病变与主胰管相通，是其与其他PCN的鉴别要点，MRI/MRCP有助于确诊。
当影像学检查发现壁结节、胰管扩张、囊壁强化时，EUS作为辅助检查手段，而FNA可以对PCN内实质性成分、囊液进行更精确的细胞学诊断。不同指南对EUS适应证描述不尽相同。2015年美国胃肠病学会（AGA）《无症状肿瘤性胰腺囊肿诊断与管理指南》（简称AGA指南）中，需至少2项以上高危特征：囊肿直径≥3 cm，壁结节，胰管扩张［6］；2017年国际胰腺病协会（IAP）修订的福冈国际共识指南（简称IAP指南）中，存在以下危险因素：肿瘤生长速度>5 mm/年，CA19-9水平升高，胰管扩张（直径5~9 mm），囊肿直径>3 cm，与IPMN相关的急性胰腺炎，强化的壁结节（<5 mm），远端胰腺萎缩，淋巴结肿大，厚壁或囊壁强化［3］；《2018 欧洲循证指南：胰腺囊性肿瘤》（简称欧洲指南）则建议只有期望EUS-FNA检查结果改变治疗策略或在首诊时发现高危征象时才考虑手术［5］。
囊液的生化分析对PCN性质及良恶性鉴别具有一定作用。癌胚抗原（CEA）、囊液葡萄糖水平在鉴别是否为黏液性肿瘤具有较高的敏感度和特异度，囊液淀粉酶检测可以鉴别病变是否与胰管相通。此外，囊液KRAS、GNAS基因检测对PCN轻度异型增生（LGD）和重度异型增生（HGD）及癌变的鉴别具有潜在价值［8］。
胰管镜检查在IPMN定位和定性诊断上具有一定优势，其通过视察主胰管或扩张分支胰管内的乳头状突起辅助肿瘤病变定位，以及镜下形态学特征预测恶变风险。近期，一篇纳入22项有关术前和术中应用胰管镜研究的Meta分析结果显示，并发症发生率为12%，13%~62%的病人因胰管镜检查改变了治疗策略［9］。
笔者认为，PCN诊断应选择合适的辅助检查手段，寻求精准的确诊依据。PCN诊断主要基于CT和MRI，囊肿直径>3 cm、胰管扩张（≥10 mm）、强化的壁结节（≥5 mm）以及合并实性成分是PCN恶变的高危特征，而肿瘤生长速度≥5 mm/年、黄疸、胰腺炎、CA19-9水平升高是PCN恶变的危险因素。超声内镜（EUS）和胰管镜适用于合并高危特征的病人，需由经验丰富的内镜科医生完成。FNA阳性诊断准确率并不高且存在肿瘤种植的风险，囊液生化分析及基因检测具有潜在优势。
2 准确把握PCN手术指征
所有指南均推荐PCN手术切除需在手术经验丰富的大型胰腺中心经过多学科综合治疗组（MDT）讨论后进行。SCN几乎均为良性，如能确诊，绝大多数无需手术。有文献报道，2622例SCN行手术切除后仅3例为恶性。对手术指征的分析结果显示，60%的SCN术前无法明确诊断，23%具有症状，12%肿瘤显著增大，11%肿瘤巨大或合并周围器官压迫［10］。虽然SPN恶变率较低，但指南建议均需行手术治疗［5］。Kim等［11］的研究中，106例SPN病人中具有恶性倾向的为17例（16%），分析结果显示，肿瘤直径>5 cm是恶性SPN的高危因素。MCN的恶变率<15%，肿瘤直径>4 cm或合并壁结节是其恶变的高危因素［12］。AGA指南和IAP指南建议所有MCN病人均需手术，但欧洲指南则建议对肿瘤直径>4 cm、合并强化的壁结节以及肿瘤引起的黄疸、胰腺炎和新发糖尿病的MCN病人行手术治疗［5］。 MD-IPMN因较高的恶变率，对其进行积极的手术治疗已达成共识，而BD-IPMN手术指征仍存在一定争议。从术后病理学检查结果看，目前所有指南均存在一定程度过度治疗倾向［13］。AGA指南相对保守，对胰管直径≥5 cm，且合并实性成分或细胞学证实恶性的IPMN，建议手术。虽然按照AGA指南中的手术指征，可使更少的病人接受手术治疗，从而避免过度治疗，但有12%~45%的HGD或恶性IPMN被漏诊［13-14］。IAP指南和欧洲指南将手术指征分为绝对指征和相对指征，绝对指征包括细胞学恶性依据、肿瘤所致黄疸、强化的壁结节（≥5 mm）、胰管扩张（≥10 mm）；相对指征包括肿瘤生长速度≥5 mm/年、CA19-9水平升高、胰管扩张（5~9 mm）、强化的壁结节（<5 mm）、IPMN所致胰腺炎。二者在肿瘤大小界值划分（3 cm或4 cm）及伴随征象（胰腺萎缩、淋巴结肿大、新发糖尿病等）上略有差异。 综上，针对目前存在的问题，PCN手术指征把握须综合考虑肿瘤性质、恶变风险，并平衡手术风险和病人获益。但如何准确把握手术指征，避免对良性疾病行切除手术，或遗漏恶性肿瘤手术治疗，是外科医师面临的难题。
3 选择恰当的手术时机和手术方式
一项针对SCN的大样本回顾性研究结果显示，52%的SCN病人在确诊后1年内手术切除，9%在经过中位随访时间3年后手术，39%在经过中位随访时间3.6年后仍未接受手术［10］。可见，SCN可经过较长时间随访视察后再行手术。而MCN和SPN一经确诊，应尽早手术。虽然，欧洲指南认为低危MCN可以进行定期随访，但笔者认为，MCN有15%的癌变风险，随访压力较大，且肿瘤好发部位在胰体尾部，手术风险相对较小，应尽早手术。 针对IPMN 病人，应依据其高危征象或细胞学诊断选择合适的手术时机。日本一项多中心临床研究共纳入1074例IPMN病例，术后随访结果显示，HGD以下的IPMN复发率为0.7%，而恶性的复发率为43.3%。可见，LGD复发或癌变风险较低，HGD被认为是IPMN最佳的手术时机［15］。由于IPMN具有多灶性生长的特性，术中切缘的快速冰冻病理学检查以及胰管镜检查在确定切除范围和手术方式上有一定作用。若术中冰冻病理学检查结果提示HGD或癌时，须切除更多胰腺组织甚至行全胰腺切除术，相反，若提示LGD，则无需追加任何手术［16］。当然，仅凭胰腺断端切缘无法评估剩余胰腺是否有残余病灶，此时术中胰管镜检查具有一定优势。一篇回顾性研究结果显示，21例主胰管扩张病人行术中胰管镜视察并进行活检，其中5例（23.8%）病人因发现恶性肿瘤而更改手术方式［17］。笔者中心报道了7例MD-IPMN行术中胰管镜检查，其中4例因主胰管内发现绒毛或鱼籽样突起而行扩大切除，术后病理学检查显示为1例LGD、2例HGD、1例癌变［18］。 由于大部分PCN为良性或低度恶性，手术后远期疗效逐渐受到重视。针对低危病人更倾向行腹腔镜或机器人保留胰腺功能手术，如保留十二指肠的胰头切除术、中段胰腺切除术、局部切除术等，但须关注，此类手术方式的并发症发生率通常高于常规手术，手术安全性是首要考虑因素［19］。文献报道数据显示，19%~30.8%的IPMN癌变病人存在淋巴结转移［15,20］。因此，针对HGD或已经癌变的病人，标准的手术方式能更好地保证切缘阴性以及足够的淋巴结清扫范围。 综上，具有高危征象或细胞学诊断为HGD或癌时应尽早手术，低危病人可选择保留胰腺功能手术，高危及已经癌变病人应选择标准根治手术。 4 制定详细的随访计划 欧洲指南建议只有诊断不明的SCN需要随访，随访策略参照BD-IPMN，而诊断明确的无症状SCN仅需随访1年，之后有症状时再次随访。对肿瘤直径<4 cm的MCN和IPMN则需每半年随访1次，1年后每年随访1次，随访内容包括检测CA19-9，复查EUS和（或）MRI［5］。AGA指南则需完成MRI和MRCP后每年随访1次，之后每2年随访1次［6］。IAP指南中针对低危IPMN病人随访计划相对更细致：（1）肿瘤直径<10 mm IPMN，6个月内随访1次，之后每2年随访1次；肿瘤直径为10~20 mm IPMN，每半年随访1次，之后2年每年随访1次，再每2年随访1次；肿瘤直径为20~30 mm IPMN则需3~6个月内完成EUS，而后每年随访1次复查MRI，针对年轻病人，考虑到随访压力较大，可考虑手术切除［3］。 针对伴有LGD或HGD的MCN，有Meta分析纳入13项研究773例MCN病例，结果显示，术后无复发，故认为可不予随访［21］。IPMN术后5、10年随访结果显示，HGD或癌变的发生率分别为6.2%、12.6%，而且对残胰发生HGD或癌变的病人再行手术切除可显著改善其预后。因此，对IPMN进行终生随访可能是必须的，以便对高危病变进行早期诊断和治疗［15］。
总之， 针对未行手术的PCN，根据肿瘤大小及危险因素选择合适的随访间隔，而针对已行手术的PCN，则根据肿瘤的性质制定随访策略