导 读
胃肠道间质瘤（GIST）作为一种软组织肉瘤，此前NCCN一直将GIST的临床诊疗建议放在“软组织肉瘤指南” 中，2021-v1版，NCCN首次将GIST诊疗建议从“软组织肉瘤指南”中划分出来，作为独立“胃肠道间质瘤指南”进行发布和更新，今天我们就一起来看看首次独立发布的“胃肠道间质瘤GIST指南”中，做了哪些诊疗建议重要更新。
01
NCCN GIST指南重要更新集合
重要更新 1
针对“肿瘤可切除但预计有显著并发症的GIST”，术前新辅助治疗选择，在伊马替尼的基础上增加了“阿泊替尼(Avapritinib)”，用于对“伊马替尼”不敏感的PDGFRA 外显子18突变患者（包括D842V突变）。
补充信息：
2020年1月，阿泊替尼被FDA批准用于PDGFRA 外显子18突变（包括D842V）的无法切除/转移性GIST成人患者；今年4月，中国国家药品监督管理局正式受理了阿泊替尼的新药上市申请，目前尚未有公开结果。
2020年09月，阿泊替尼作为单一疗法获得了欧盟的有条件营销授权，应用于”PDGFRA D842V突变”的不可切除性/转移性GIST成人患者” 。
重要更新 2
针对“肿瘤可切除但预计有显著并发症的GIST”的诊疗过程，指南新增了“突变检测”，以确定患者是否有PDGFRA 18外显子突变，相应的在用药选择上也增加了阿泊替尼。诊疗路径中增加突变检测，意味着基因检测已经成为诊疗路径中一个必须项，而不再是一个推荐项。
重要更新 3
针对“肿瘤可切除但预计有显著并发症的GIST” 患者，指南中新增了一条临床诊疗路径，如果术前用了阿泊替尼，那手术后仅保持视察，未建议任何辅助治疗；而针对术前使用伊马替尼的患者，手术后考虑继续使用伊马替尼作为辅助治疗（这一临床建议未变更）。
重要更新 4
针对初始治疗后疾病广泛性进展的GIST的患者，如果伊马替尼标准剂量治疗失败，新增了两条诊疗建议：
- 使用伊马替尼/舒尼替尼/瑞戈非尼后疾病进展，新增了瑞普替尼/Ripretinib作为四线治疗选择，证据等级是1类证据。
- 针对PDGFRA外显子18突变的患者，可以考虑达沙替尼（D842V突变）或伊马替尼（对伊马替尼敏感的其他PDGFRA 外显子18 突变）。
补充信息：瑞普替尼（Ripretinib/ QINLOCKTM）于2020年5月15日被FDA批准用于治疗接受过伊马替尼在内的3种以上激酶*制剂抑**治疗的晚期GIST成年患者。
02
NCCN和CSCO指南对比
从前述的NCCN更新中，我们可以看到，指南的诊疗路径新增的内容，都与阿泊替尼/PDGFRA 外显子18突变相关，那么NCCN指南与国内权威CSCO指南的对比，有哪些差异？
在本次更新后的NCCN指南中，阿泊替尼被纳入了“术前新辅助”的用药选择；而在最新版2020 CSCO胃肠道间质瘤指南中，术前新辅助治疗用药中依旧只有“伊马替尼”，没有纳入阿泊替尼。
当一线治疗伊马替尼标准剂量用药后，出现广泛性进展，NCCN和CSCO指南都推荐了达沙替尼。略有不同的是，NCCN对该项推荐属于通常使用的2A类证据推荐，而CSCO中是等级最低的III级推荐（3类证据）。
针对经过三线治疗依旧失败后的用药选择，NCCN和CSCO的建议是一致的，瑞普替尼都是作为各自最高级别证据推荐。
03
阿泊替尼的浮沉录
我们一起来回顾一下阿泊替尼相关试验的重要数据。
3.1 I期试验NCT02508532
今年1月FDA基于NCT02508532批准了“阿泊替尼”用于PDGFRA 外显子18突变GIST患者的4线治疗[2]。
被纳入分析的患者概况：
- 43人：PDGFRA 外显子18突变的患者；
- 111人：4线以上GIST患者。
PDGFRA 外显子18突变的43名患者中，使用阿泊替尼ORR 86%(37/43）：
对111名4线以上使用阿泊替尼的患者中，ORR 22%(24/111）：
3.2 阿泊替尼 VOYAGER试验阴性结果告终
紧接着在今年4月份，阿泊替尼的原研公司Blueprint Medicines宣布III期研究VOYAGER以阴性结果遗憾告终，直接一点说是——试验失败。
VOYAGER试验是一个III期试验，该试验对比了阿泊替尼和瑞戈非尼在3线/4线治疗中的优劣，也代表了阿泊替尼希望跻身更前线治疗的意图和尝试，但结果显示，阿泊替尼并没有显示出比瑞戈非尼更好的治疗效果。
试验入组了476例晚期GIST患者：阿泊替尼=240人 vs 瑞戈非尼=236人，虽然阿泊替尼应答率比瑞戈非尼略高（17%vs7%），但PFS却不如瑞戈非尼（4.2月 vs5.6个月），未达到主要起点，宣告试验失败。
随即Blueprint Medicines宣布，除了GIST PDGFRA外显子18突变的GIST患者群之外，公司会停止阿泊替尼在的GIST上进一步的研发。
这意味着阿泊替尼的战场将停留在PDGFRA外显子18突变的GIST，而原研公司也申明，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变GIST适应症的市场化也会继续进行，在今年9月，欧盟（EC）基于阿泊替尼I期NCT02508532试验的抗肿瘤活性结果和III期VOYAGER试验的安全性结果，批准阿泊替尼作为单一疗法的有条件营销授权，应用于”PDGFRA D842V突变”的不可切除性/转移性GIST成人患者”
全文小结
1. NCCN指南中，针对肿瘤可切除但预计有显著并发症的GIST患者，阿泊替尼被纳入为新辅助治疗的选择之一，用于PDGFRA 外显子18突变患者（包括D842V突变）；
2. NCCN的诊疗路径中明确加入了“突变检测”以指导术前新辅助用药选择阿泊替尼/伊马替尼；
3. CSCO指南中新辅助治疗选择依旧只有伊马替尼，暂未纳入阿泊替尼；
4. NCCN和CSCO的都建议“瑞普替尼”作为四线治疗选择；
5. 阿泊替尼用于PDGFRA 外显子18突变（包括D842V）的GIST患者，当前已经获得FDA和EC批准；
6. 阿泊替尼III期试验VOYAGER以阴性结果告终，原研公司已停止阿泊替尼在GIST患者中的进一步研发（PDGFRA 外显子18突变患者除外）。