撰文 | Qi
尽管T细胞可以发挥有效的抗肿瘤免疫功能，但在乳腺癌和肺部肿瘤中产生IL-22的Th细胞与患者预后不良有关，另一方面，IL-22也是肠道、肺和皮肤等上皮屏障中必不可少的稳态细胞因子，能促进保护、再生和修复以维持屏障完整性，并且它的缺失会加剧炎症诱导的致癌作用 【1-4】 。因此，解决IL-22如何受到周围环境的影响而实现不同的功能是十分必要的。
近日，来自德国慕尼黑大学附属医院的 Sebastian Kobold 团队在 Immunity 杂志上发表了一篇题为 T cell-derived interleukin-22 drives the expression of CD155 by cancer cells to suppress NK cell function and promote metastasis 的文章，他们 证明Th细胞产生的IL-22会增加癌细胞中CD155的表达，通过促进激活受体CD226的内化来损害NK细胞功能，进而促进癌细胞转移。
为了解IL-22-IL-22R1信号轴对癌症进展的影响，作者分析了乳腺癌和肺癌小鼠模型。IL-22的有无并不影响任一模型中原发肿瘤的生长，但IL-22-/-小鼠表现出较低的转移负担。作者将WT和IL-22-/-CD4+ T细胞以及E0771-GFP （乳腺癌细胞） 注射到 Rag1-/-; II22-/- 小鼠中，可以视察到CD4+ T细胞产生的IL-22足以促进癌细胞的肺转移，但在使用从 II22-/- 小鼠中分离的CD4+ T细胞时无此表型。因此，作者确定Th细胞室驱动荷瘤小鼠肺转移的IL-22来源。随后，作者构建了4T1 Il22ra1 缺失细胞，荷瘤小鼠的肿瘤生长不受影响但转移减少，提示IL-22RA1在肿瘤细胞上的表达针对转移的形成是必不可少的。
基于上述发现，作者对4T1细胞进行RNA-seq以阐明其潜在机制。IL-22处理后 Pvr 是上调最显著的基因之一，其产物CD155在各种癌症中过表达并具有促进肿瘤转移的特性。为了确认CD155的作用，作者构建了 Pvr -/- 4T-1细胞系，同样在不影肿瘤生长的情况下消除了转移能力。那么CD155如何发挥这种影响呢？体内成像系统显示肿瘤负荷增加与NK细胞产生的IFNγ缺陷相关，且NK细胞更多地浸润到 II22-/- 的转移灶中。已知肿瘤微环境中存在过多CD155介导的信号可诱导CD266的内化和降解 【5】 ，作者想确认这些发现与上述表型的相关性。 Pvr+ 细胞和CD226阻断都可以类似地促进 II22-/- 小鼠的肺转移，不存在协同效应。
接下来，作者想知道CD155与IL-22-IL-22RA1轴的临床相关性，于是分析了来自TCGA肺腺癌 （LUAD） 和浸润性乳腺癌的HER2阳性样本 （BRCA） 的RNA-seq数据，基于关键基因IL22RA1和PVR等对患者进行分层，并随之显示三组独特的基因表达模式：簇 0 （IL22RA1hi、IL22RA2lo、IL10RBmed、PVRhi） 、簇1 （IL22RA1lo、IL22RA2hi、IL10RBhi、PVRlo） 和簇2 （IL22RA1lo、IL22RA2lo、IL10RBlo、PVRmed） 。为了评估每个基因对生存的影响，作者利用Cox比例风险模型分析发现IL22RA1和PVR都会影响生存，而IL22RA2和IL10RB不会。此外，作者还在LUAD队列中使用CIBERSORTx反卷积算法来评估簇中基因表达模式是否对患者的免疫细胞浸润有影响 【6】 。在LUAD中，与簇0和2相比，簇1中激活的NK细胞CIBERSORTx单位增加，而CD4+记忆T细胞或静息NK细胞没有差别。因此这些临床队列证明了T细胞衍生的IL-22和CD155之间的相关性。
总之， 这项工作确定了IL-22诱导的CD155在肿瘤细胞上过度表达是一种有利于肿瘤转移的机制，强调了IL-22作为癌症治疗靶点的潜力。