《NEJM医学前沿》
尽管胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）发病率相对较低，但近20年全球CCA发病率和死亡率均呈上升趋势（西方国家年发病率0.3~6例/10万人，而东亚地区则超过6例/10万人）。由于CCA早期诊断难度较大，很多患者在确诊时已失去手术机会，导致其预后差，5年总生存率（OS）仅7%~20%。
近5年，CCA靶向治疗和免疫治疗取得众多突破性进展，显著改善部分患者治疗格局。我们综合《新英格兰医学杂志》（NEJM）、CA Cancer J Clin、Nat Rev Clin Oncol、Lancet Oncol、Hepatol等杂志近期发表的论文，系统梳理CCA靶向及免疫治疗进展。
胆管癌的靶向治疗
CCA是一种异质性疾病，其发病机制涉及多种病理生物学反复失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等（图1）。近年来，针对CCA肿瘤上皮细胞、肿瘤微环境（TME）和宿主免疫应答的分子机制及相应的治疗取得显著进展。
图1. 胆管癌的已知危险因素和重要病理生理学机制
2016年公布结果的MOSCATO-01试验共纳入110例实体瘤患者，其中包括43例胆道恶性肿瘤患者（29例肝内CCA，10例肝外CCA，4例胆囊癌）。这项试验对CCA的治疗有三点重要启示：首先，胆道恶性肿瘤患者携带治疗靶点的比例（68%，23/34，成功活检）高于MOSCATO试验的整体比例（24%，199/844），这表明胆道恶性肿瘤的治疗靶点众多；其次，与未被分配到靶向治疗试验组的患者相比，靶向治疗显著改善无进展生存期（PFS），证实胆道恶性肿瘤精准治疗可获益；最后，尽管携带治疗靶点，但并非所有胆道恶性肿瘤患者均可从靶向治疗中获益，表明需要继续研究对靶向治疗敏感和耐药的分子基础。
高通量基因组测序分析明确，肝内胆管癌（iCCA）、肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。例如， FGFR2 融合和 IDH1 突变（13.1%）几乎只见于iCCA，而pCCA和dCCA中 HER2 扩增（17.4%）和 KRAS 突变更为多见。CCA突变频率随地域和病因而异，亚洲人 IDH1 突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，而 TP53 突变的发生率高于其他病因的CCA。
大约40%~50% iCCA和15%~20% pCCA和dCCA患者携带可靶向治疗的基因突变。CCA活检失败率高达27%，但近年研究显示液体活检ctDNA分析有望成为指导靶向治疗的工具。
受体酪氨酸激酶（RTK）家族介导了细胞增殖、分化、迁移和生存的关键信号通路。影响RTK的突变常导致细胞转化和下游途径改变，其中数个亚家族是靶向治疗的良好靶点。
抑制成纤维细胞生长因子
大约15%~28%的iCCA患者 FGFR2 基因与多个供体基因融合，使其成为最常见和可靶向治疗的分子靶点之一。最早获得监管部门批准用于治疗CCA的两种分子靶向疗法是ATP竞争性、可逆性FGFR*制剂抑**pemigatinib和infigratinib，这两种口服小分子*制剂抑**在入组携带FGFR2融合或重排的晚期CCA患者的单臂2期试验中的客观缓解率（ORR）分别为35.5%和23.1%。然而，infigratinib的进一步研发已经告停。
一旦激酶结构域中氨基酸残基发生靶点耐药突变，可导致选择性*制剂抑**与FGFR的结合力减弱或FGFR活性增加, 引起肿瘤耐药的产生。如何提高FGFR*制剂抑**的抗肿瘤活性并降低其耐药风险是iCCA靶向治疗的瓶颈之一。
futibatinib是一种高选择性、不可逆的口服酪氨酸激酶*制剂抑**，对FGFR 1-4均有抑制作用。FOENIX-CCA2是一项国际多中心、开放标签、单臂2期临床试验，纳入103例FGFR2基因突变（78%为基因重排，22%为基因融合）的iCCA患者，入组患者此前接受过吉西他滨加铂类化疗（但没有接受过其它FGFR*制剂抑**治疗）并发生疾病进展。中位随访17.1个月后，103例患者中有43例（42%；95% CI，32~52）获得客观缓解；其中31例获得超过6个月的持续缓解。中位PFS为9.0个月，中位OS为21.7个月。
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utibatinib治疗FGFR2重排的肝内胆管癌
分子特征分析显示， FGFR2 基因融合伴侣的态势并不影响患者对futibatinib的应答（ BICC1 融合 vs. 非 BICC1 融合患者的ORR，42% vs. 45%）。作者发现4个最为常见的与FGFR发生共突变的基因分别为 BAP1 （43%）、 CDKN2A （22%）、 CDKN2B （17%）和 TP53 （14%）。其中， CDKN2A 和 CDKN2B 共突变患者的中位PFS较非携带者显著缩短，这与pemigatinib（FIGHT-202）的试验结果类似。虽然尚不能确定哪些基因是影响此类*制剂抑**治疗预后的关键共突变基因，但基因共突变对预后的负面影响较为明确，这为改善疗效提供了研究方向。此外，研究者发现futibatinib应答与 TP53 基因突变态势无关。
与已上市的两款FGFR*制剂抑**相比较，futibatinib的中位持续缓解时间更长（9.7个月；pemigatinib为7.5个月，infigratinib为6.8个月；当然，不同试验结果的比较需要谨慎）。其它研究表明，infigratinib或zoligratinib（均为选择性FGFR*制剂抑**）治疗后发生疾病进展患者的肿瘤中存在新的FGFR2激酶结构域突变，而futibatinib依然能与这种新突变结构域结合并控制疾病进展。
futibatinib较长的持续缓解时间和克服获得性耐药的能力可能与其特有的不可逆结合特性和其独特的结合位点相关。与ATP 竞争性 FGFR *制剂抑**不同，futibatinib可与FGFR1-4的ATP结合“口袋”不可逆地共价结合，同时对更广泛的FGFR2激酶结构域突变显示更强的结合活性，从而对携带相关突变的肿瘤细胞增殖产生持续抑制。
在研FGFR2*制剂抑**中，BGJ398和derazantinib在有FGFR2易位的iCCA患者中展示出前景，其估计中位PFS分别为5.8和5.7月。还有多种FGFR*制剂抑**包括泛FGFR*制剂抑**erdafitinib和KIN-3248等正在开展临床试验，期待这些试验结果能够进一步改善患者结局。
此外，已获批FGFR*制剂抑**pemigatinib（NCT03656536）、infigratinib（NCT03773302）及 futibatinib（NCT04093362）与吉西他滨和顺铂化疗进行比较的3期试验也在进行中；而FGFR*制剂抑**联合化疗或阿替利珠单抗治疗CCA的早期试验亦在开展。
抑制 BRAF V600E突变
BRAF V600E突变主要发生在iCCA，发生率约5%。一项由工业届资助的国际性、开放标签、单组、2期篮式试验（ROAR）探讨了 BRAF *制剂抑**达拉非尼联合MEK*制剂抑**曲美替尼用于在之前标准治疗期间发生进展且携带 BRAF V600E突变的43例CCA患者。中位随访10个月时，独立审核判定47%的患者达到缓解，中位缓解持续时间为9个月。中位PFS为9个月，中位OS为14个月。一半以上患者（56%）发生了导致中断用药的不良事件，21%发生了与治疗相关的严重不良事件，最常见的是发热（19%）。
2022年6月，根据ROAR和其他几项试验的数据，达拉非尼联合曲美替尼获得FDA批准用于治疗以前接受过治疗的、携带 BRAF V600E突变且没有满意替代治疗方案的非结直肠实体瘤患者，包括CCA。
抑制人表皮生长因子受体2（HER2）
HER2 在pCCA和dCCA过表达率达17.4%，在iCCA中则为4.8%。2a期MyPathway篮式试验在39例 HER2 扩增和/或过表达胆道恶性肿瘤患者中评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗疗效，ORR达23%，中位PFS为4.0个月。该疗法已获得NCCN指南推荐用于二线治疗经治HER2阳性胆道恶性肿瘤。此外，FOLFOX化疗+曲妥珠单抗二线治疗 HER2 阳性胆道恶性肿瘤的2期试验显示，ORR达29.4%，中位PFS为5.1个月，中位OS为10.7个月。
抗体偶联药物德曲妥珠单抗在一项2期试验中（n=22）获得36.4%的ORR（其中2例完全缓解），中位PFS为4.4个月，中位OS7.1个月，并且8例HER2低表达患者获得部分缓解。
zanidatamab是中国研发的一种新型双特异性抗HER2抗体，通过两个不同的抗原结合域靶向HER2：HER2二聚体结构域和细胞外近膜结构域。在临床前研究中，zanidatamab在HER2阳性肿瘤中的抗肿瘤活性优于曲妥珠单抗单药和曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合治疗。HERIZON-BTC-01是一项多中心、单臂2b期试验，纳入HER2扩增的不可切除局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者87例。中位随访12.4个月后，ORR达41.3%，中位缓解持续时间为12.9个月。
抑制 IDH1 突变
IDH1 突变可将α-酮戊二酸转化为2-羟戊二酸，后者可以抑制组蛋白和DNA去甲基化酶，导致广泛的表观遗传学改变和肿瘤发生。 IDH1 突变在iCCA中的发生率为13.1%，在pCCA和dCCA中为0.8%。
ivosidenib是一种靶向IDH1突变的口服小分子*制剂抑**。ClarIDHy研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，其由上海嘉会国际肿瘤中心前主任朱秀轩（Andrew X. Zhu）教授领衔，旨在评估ivosidenib在不可切除或转移性 IDH1 突变胆管癌患者中的疗效。该项研究纳入187例患者，其中91%为iCCA，93%为转移性CCA，47%患者既往接受过2种治疗。安慰剂组70%患者交叉至 ivosidenib组接受治疗。ivosidenib组和安慰剂组的中位OS分别为10.3个月和7.5个月（HR，0.79；95% CI，0.56~1.12；单侧P=0.09）。安慰剂组经交叉治疗校正后的中位OS为5.1个月（HR，0.49；P<0.001）。
两组报告的最常见的3级或更高级别治疗相关不良事件（≥5%）是腹水（ivosidenib治疗组11名患者[9%]，安慰剂组4名患者[7%]）。ivosidenib组有3名患者（2%）出现治疗相关严重不良事件。没有与治疗相关的死亡。与安慰剂组相比，接受ivosidenib治疗患者生活质量没有显著降落。
基于该项研究结果， FDA于2021年8月批准ivosidenib用于难治性 IDH1 突变CCA的治疗。
免疫治疗
近年来，基于免疫检查点*制剂抑**（ICI）的免疫疗法在CCA治疗中获得长足进步。目前，CCA的免疫治疗有两种模式。
第一种模式是不限制癌种的免疫疗法，即根据特定的分子特征选择患者，而不考虑原发肿瘤部位或组织学。最典型的是帕博利珠单抗，该药适用于患有错配修复缺陷（dMMR）和/或高微卫星不稳定性（MSI-H）的CCA患者。帕博利珠单抗治疗晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者的多队列2期KEYNOTE-158试验的最新分析包括22名CCA患者数据。在CCA队列中，帕博利珠单抗治疗的ORR为40.9%（CR率为13.5%），中位缓解持续时间为30.6个月，中位PFS为4.2个月，中位OS为19.4个月，3年OS为30.3%。遗憾的是，CCA群体中dMMR/MSI-H肿瘤占比小于5%，因此仅有部分患者可获益。
第二种模式是在未经选择的晚期CCA患者群体中进行免疫治疗。早期的研究主要是ICI单药治疗CCA，但疗效有限。2期KEYNOTE-158研究发现，帕博利珠单抗单药的ORR为5.8%，中位PFS为2.0月，中位OS为7.4月。因此人们开始探索ICI+化疗的效果。
T1219是一项2期试验，探索了纳武利尤单抗+吉西他滨和S-1一线治疗晚期CCA的疗效。研究结果显示该方案疗效良好，ORR为45.9%，中位PFS为9.1个月，中位OS为19.2个月。值得一提的是，该方案3级或更高级别血液学毒性发生率低于10%，远低于目前的吉西他滨和顺铂治疗数据。
此外，该研究还发现晚期CCA中染色质重塑基因突变率高达28.9%（11/38），存在一种致癌性染色质重塑基因截断突变患者的PFS和OS明显优于无突变患者。这提示染色质重塑受损可能是一种可靠、精确的基因组生物标志物。
TOPAZ-1纳入组织学证实的不可切除、局部晚期或转移性胆道系统腺癌患者，包括肝内或肝外胆管癌和胆囊癌，随机分配接受度伐利尤单抗+吉西他滨和顺铂或安慰剂+吉西他滨和顺铂治疗。结果发现，度伐利尤单抗组中位OS为12.8个月，优于安慰剂组的11.5个月（HR，0.80；95% CI，0.66~ 0.97；P=0.021）。度伐利尤单抗组24个月生存率为24.9%，而对照组为10.4%。亚组分析显示，亚洲患者似乎比非亚洲患者更易从度伐利尤单抗治疗中获益。
在PD-L1综合阳性（TAP）评分≥1%的患者中，度伐利尤单抗与安慰剂相比的OS风险比为0.79（95% CI，0.61~1.00）。在TAP评分<1%的患者中，OS风险比为0.86（95% CI，0.60~1.23），这表明PD-L1态势在预测该患者群体中使用度伐利尤单抗+化疗的临床获益方面价值有限。
值得关注的是，该研究要求试验组患者在8个周期化疗后接受度伐利尤单抗维持治疗，因此尚不清楚度伐利尤单抗有无维持疗效。将免疫疗法联合化疗应用于晚期胆道系统恶性肿瘤的一线治疗是里程碑式的突破，但TOPAZ-1试验中OS仅延长1.3个月，对患者是否有重要意义尚需探讨。
KEYNOTE-966是一项国际随机3期试验，纳入1609例未经治疗的晚期CCA患者，分别接受吉西他滨+顺铂联合帕博利珠单抗或联合安慰剂（最多35个周期）治疗。在这些患者中，45%在亚洲接受治疗，59%有肝内原发灶，88%有转移，68%的PD-L1综合阳性评分≥1%。在中位25.6个月随访时，帕博利珠单抗组OS超过安慰剂组（12.7个月 vs. 10.9个月；HR，0.83；P=0.0034）。第12个月（52% vs. 44%）和第24个月（25% vs. 18%）时，帕博利珠单抗组OS率更高。PD-L1表达水平对OS获益无影响。帕博利珠单抗组和安慰剂组PFS相似（分别为6.5和5.6个月），缓解率亦相似（29%）。帕博利珠单抗组的中位缓解持续时间为9.7个月，安慰剂组为6.9个月。未发现新的安全性信号。
TOPAZ-1和KEYNOTE-966这两项试验证明，标准一线化疗联合靶向PD-1和PD-L1的ICI可延长未经治疗的转移性或不可切除CCA患者的生存期。一线化疗联合ICI有可能成为这些患者的新治疗方案。
除了与化疗联合外，ICI+TKI治疗CCA也在探索，但初步结果不甚满意。一项小样本2期试验发现，在经治晚期CCA患者中，仑伐替尼+帕博利珠单抗组的ORR只有10%。尽管如此，仍有学者在探索基于ICI的豁免化疗治疗策略。
总结与展望
CCA靶向治疗和免疫治疗近年取得多项进展，改善了部分患者的预后，但仍有众多关键科学和临床问题有待解答。针对 FGFR2 融合或 IDH1 突变患者的靶向治疗很容易发生原发耐药，或由于获得性耐药而导致缓解持续时间较短；为改善结局，需要进一步研究联合治疗策略。ICI在CCA中的抗肿瘤活性有限，这表明需要对免疫抑制细胞群进行更加深入的研究。基于cfDNA和ctDNA的液体活检等新兴技术一方面有助于CCA早期诊断，也有可能大幅改善术后或全身治疗期间的疾病监测，甚至指导全身治疗。